陈述端起那杯凉透的咖啡喝了一口。
“丁若谷的扶正祛邪,原来扶的正是线粒体。正气存内,邪不可干。他说的正气不是神经营养因子,是线粒体的功能。线粒体功能正常,邪气自己就退了。因为在正常线粒体面前,那几个突变蛋白的攻击力度,根本不够打破修复系统的平衡。”
“第十七号猴的线粒体功能恢复了多少?”
“呼吸链复合体I的活性恢复了百分之六十三,复合体IV恢复了百分之五十八。Atp合成量恢复到正常水平的百分之七十一。离完全恢复还有距离,但已经足够修复系统重新运转了。”
秦铮在键盘上敲了几下,调出第十七号猴的行为学视频。
给药前,食蟹猴的右后肢有明显的拖拽步态,走路时身体向右偏。给药后七十二小时,拖拽步态消失,四肢抓握力恢复,爬笼子的速度和正常猴无差异。
“行为学恢复比线粒体功能恢复得更快。”
“为什么是好消息?”
“说明神经系统的功能冗余很大,线粒体只要恢复七成,运动功能就能恢复九成。神经系统有强大的代偿能力,一个神经元死了,旁边的神经元会伸出新的突触来接管它的工作。这是神经系统自带的修复逻辑,不需要外源基因来干预。”
“那修复轴需要干预的只有线粒体这一个节点?”
“目前看是,线粒体是修复轴的总开关。总开关复位了,下游的bdNF、GdNF、AtF3全部会自动归位,不需要一个一个修。”
陈述把咖啡杯搁下。
“接一根总轴就行。”
实验室里安静了一会儿。
共聚焦显微镜的散热风扇嗡嗡转着。观察室里的食蟹猴啃完了最后一口玉米,把玉米芯丢进笼子角落的不锈钢食盆里,咣当一声。
布莱恩推门进来。
白大褂的扣子又系歪了,左边领子翻在外面。手里端着搪瓷杯,杯子里是莫嫂新煮的红枣茶,红枣味盖过了实验室里的无水乙醇味。
“英国患者的肌电图数据,霍普金斯签了字。内藤刚发来的邮件,附件是三十二兆的原始数据,包含那七秒钟的声带肌电图波形和同步呼吸机参数。”
“霍普金斯真的签了?”
“不但签了,还在邮件里写了一句话:请把这个病例的后续分析结果抄送给我,十五年来霍普金斯第一次主动向外部机构索取数据。”
秦铮把三十二兆的附件下载下来,解压缩。
肌电图波形在屏幕上展开。七个字,七秒钟,每一个字的发音都对应一个清晰的肌电脉冲群。第一个字“今”的脉冲群稀疏,峰峰间隔接近两百毫秒。
“第二个字‘天’的峰峰间隔呢?”
“一百五十毫秒。”
“第三个字?”
“一百二十毫秒。”
“第七个字?”
秦铮把最后一个脉冲群放大。
“峰峰间隔只剩下八十毫秒,跟正常人说话一模一样。”
他把两条曲线叠加在一起,一条是华国湖南口音的“好着”,一条是英国伦敦口音的“the sun is so beautiful today”。两条曲线像从一个模子里刻出来的。
“不同语言,不同人种,不同基因突变背景,临终前的修复轴激活模式完全相同。说明不管第一块多米诺骨牌是什么,最后倒下的那块都是同一块。”
“哪块?”
“线粒体mAVS的RoS感知阈值。渐冻症的真正病根,是线粒体对外界损伤的感知失灵了。它感觉不到运动神经元在受伤。感觉不到,就不会启动修复。一直等到损伤积累到快死的程度,RoS浓度冲破了畸高的阈值,它才突然醒了。”
“醒是醒了,但能量不够了。只能烧最后一团火,烧完就灭。”
“我们之前设计的第四代表达盒,等于给线粒体装了一个人工耳朵,让它在RoS还没那么高的时候就能听到运动神经元的呼救信号。”
“不光是耳朵。”
秦铮把第四代表达盒的设计图在屏幕上打开。
“bdNF定点释放之后,运动神经元的整体代谢压力下降,线粒体的工作负担减轻,RoS水平自然降下来,mAVS的阈值跟着回落到正常水平。这是一个正反馈环路。”
“环路怎么转?”
“bdNF降RoS,RoS降阈值,阈值降了mAVS能被正常激活,mAVS激活了bdNF进一步上调,只要启动第一步,环路就会自己转起来。”
“环路的起点是什么?”
“第一步的bdNF。我们现在能人工给第一步,让环路启动。但最终的目标,是找到能让环路自己启动的方法。不用外源基因,不用AAV载体,靠人体自身的调节机制把mAVS的阈值降下来。”
“用中药能不能降?”
陆小满突然问了一句。
所有人都转头看她。她站在白板前,手里拿着红色记号笔,笔尖点在“扶正祛邪”四个字上。
“丁若谷的三药联用方案,丹酚酸b是抗缺氧的,相当于给线粒体减轻工作负担。三七皂苷R1是软基质的,相当于给运动神经元换一个软垫子。灵芝酸A是降酸改善微环境的,相当于给细胞洗澡。三药联用没有直接给bdNF,但三年生存率高了近十个百分点。”
“这十个百分点是什么?”
“是不是三药把线粒体的RoS水平降下来了,让mAVS的阈值往下降了?”
秦铮在键盘上飞快敲击,调出丹酚酸b的已知分子靶点数据。
“有可能。丹酚酸b的分子靶点之一是SIRt1,SIRt1的激活可以直接去乙酰化pGc-1a。pGc-1a是线粒体生物合成的主控开关。三药联用,可能不是在修运动神经元,是在修线粒体。”
“线粒体好了,运动神经元自己会修自己。”
“那是不是意味着,渐冻症的早期干预不需要等AAV载体获批?用中药把线粒体功能稳住,让mAVS的阈值维持正常水平,就能延缓运动神经元死亡,给基因治疗争取时间窗口。”
“不只争取时间窗口。”
布莱恩把搪瓷杯搁在实验台上,红枣茶的热气在眼镜片上凝了一层薄雾。
“中医和基因编辑走的是一条路的两条车道。基因编辑是快车道,直接给第一步的bdNF。中药是慢车道,慢慢把线粒体养回来。快车道跑通了能救命,慢车道跑通了能防病,两条道都通到罗马。”
“罗马是什么?”
“线粒体,mAVS。RoS感知阈值。叫法不一样,根是同一个根。正气存内,邪不可干。丁若谷在山上种了十八年丹参,他想通的道理,我们花了半个多月在猴子身上验证了。”